Résumé

Validasyon pwosesis filtraj esterilize a se yon etap enpòtan nan asire ke pwodwi pharmaceutique satisfè kondisyon esterilite pandan fabrikasyon an. Pwosesis validation sa a esansyèl pou garanti bon jan kalite pwodwi ak sekirite pasyan yo. Atik sa a revize objektif yo, metòd tès yo, ak kritè akseptasyon nan etid validasyon kle, ki gen ladantès konpatibilite chimik, tès retansyon bakteri, aktès ekstrè ak leachables (E&L)..

Filtrasyon esterilize se yon pwosesis separasyon fizik ki retire mikwo-òganis nan likid oswa gaz atravè retansyon manbràn. Anba kondisyon pwosesis espesifye, filtè a dwe kapab kenbe10⁷ CFU/cm²nanBrevundimonas diminutapou chak santimèt kare nan zòn filtraj efikas asire esterilite pwodwi.

LaGid 2023 GMP pou preparasyon esteril (Volim I)epiPDA Technical Report No . 26 (TR26): Esterilize Filtrasyon likid yobay konsèy konplè pou esterilize validation filtraj. Aktivite validation yo enkli seleksyon filtre, tès retansyon bakteri, tès entegrite, ak evalyasyon konpatibilite ant filtè a ak likid pwosesis la. Gid la mete aksan sou metòd esterilizasyon filtè yo, apre -tès entegrite itilizasyon, ak konsiderasyon konsènan reitilizasyon filtre.

Lè yo swiv rekòmandasyon GMP ak PDA TR26, manifaktirè pharmaceutique yo ka efektivman aplike ak valide pwosesis filtraj esterilize. Sepandan, esterilize validation filtraj rete yon aktivite konplèks ki enplike plizyè konsiderasyon teknik e li te vin tounen yon konsantre de pli zan pli enpòtan pandan enspeksyon GMP. Papye sa a diskite sou etid validasyon prensipal yo, estrateji validasyon apwopriye, ak pwen kontwòl kritik nan tout pwosesis validasyon an.

 

1. Tès konpatibilite chimik

Tès konpatibilite chimik evalye si yon katouch filtre esterilize pral sibi reyaksyon chimik endezirab oswa entèraksyon ak likid pwosesis la nan kondisyon opere espesifik.

1.1 Metòd tès pou konpatibilite chimik

Konpatibilite chimik jeneralman evalye lè l sèvi avèk youn nan de apwòch:

Tès estatik tranpe

Tès filtraj recirculation dinamik

Nan latès estatik tranpe, filtè a oswa manbràn benyen nan likid pwosesis la nan pi move kondisyon fonksyone-ka yo. Karakteristik fizik filtè a oswa manbràn yo mezire anvan ak apre ekspoze.

Nan latès resikilasyon dinamik, filtè a konekte ak yon veso ak sistèm kanalizasyon ki gen likid pwosesis la. Yon ponp peristaltik kontinyèlman sikile likid la nan bouk filtraj la pou simulation kondisyon fabrikasyon aktyèl yo. Apre tès la, yo konpare pwopriyete fizik filtè a anvan ak apre filtraj.

1.2 Paramèt tès yo

Etid konpatibilite chimik yo ta dwe evalye atout asanble filtre.

Yo ka evalye efè kondisyon pwosesis yo sou filtè a pa kontwole chanjman nan:

An jeneral entegrite filtre (ki gen ladan manbràn, lojman, O-bag, elatriye)

Ekstraktab

Fòs rupture

Pousantaj koule

Presyon diferans

Filtre bon jan kalite

Filtre aparans

Obsèvasyon mikwoskòp elektwonik (SEM).

Presyon pete

Evalyasyon woutin jeneralman gen ladan tès entegrite anvan ak apre tranpe oswa filtraj, ansanm ak mezi dimansyon fizik filtè a, tankou:

Longè

Dyamèt

Pwa

Anplis de sa, karakteristik manbràn ki mande evalyasyon yo enkli:

Aparans sifas

Epesè

Estrikti manbràn

Gwosè pò

Fòs rupture

Pami paramèt sa yo, estrikti manbràn ak gwosè pò yo souvan karakterize lè l sèvi avèk mikwoskòp elektwonik optik (SEM).

1.3 Kritè Akseptasyon

Pandan tout etid la, filtè a ak manbràn dwe pase avèk siksè tout tès entegrite yo.

Enspeksyon vizyèl ta dwe konfime:

Pa gen deformation

Pa gen patikil koule

Pa gen dekolorasyon

Pou lòt paramèt fizik tankou dyamèt, pwa, ak epesè, yon devyasyon relatif nan± 2% a ± 5%jeneralman konsidere kòm akseptab.

 

2. Tès Retansyon Bakteri

Malgre ke esterilize-filtè manbràn klas yo itilize nan fabrikasyon pharmaceutique anjeneral gen yon gwosè pò nominal0.22 μm, gwosè pò pou kont li pa byen reprezante kapasite retansyon mikwo-òganis filtè a.

2.1 Metòd tès

Tès retansyon bakteri an jeneralman fèt an akò akASTM F838-20, metòd tès estanda pibliye paASTM Entènasyonalpou evalye pèfòmans retansyon bakteri esterilize-filtè manbràn klas yo.

2.2 Tès Kontwòl Pozitif

Pou anpeche fo-rezilta negatif ki te koze pa mikwo-òganis ki gen gwosè selil relativman gwo, yo dwe montre òganis defi a pase nan yon0.45 μm manbràn, ki sèvi kòm kritè kontwòl pozitif.

Brevundimonas diminutakiltive nan mwayen kwasans estanda yo itilize kòm òganis defi a. Nan kondisyon gwo defi (tipikmanPi gran pase oswa egal a 10⁷ CFU/cm²nan zòn filtraj efikas), yon ti kantite bakteri yo kapab antre nan yon0.45 μmmanbràn.

Sispansyon bakteri an filtre nan yon0.45 μm manbrànopere an paralèl ak filtè tès la. Se filtraj en a imedyatman filtre nan yon lòt0.45 μmoswa0.22 μm manbràn. Si bakteri defi yo ase piti, yo pral pase nan premye manbràn nan epi yo pral kenbe pa manbràn an en.

2.3 Tès viabilite bakteri

Objektif tès viabilite bakteri an se evalye kapasite siviv òganis defi a nan likid pwosesis la epi detèmine si likid pwosesis la montre aktivite bakteryostatik.

Esteril0.9% saline fizyolojikse tipikman itilize kòm solisyon an kontwòl. Yon konsantrasyon defini nanBrevundimonas diminuta (e.g., >10⁸ CFU/mL) se vaksinen nan tou de likid pwosesis la ak solisyon kontwòl la. Chanjman nan popilasyon an mikwòb yo kontwole sou dire pwosesis deziyen an.

Si kantite mikwo-òganis solid nan likid pwosesis la diminye papa plis pase 1 boutèy demi litkonpare ak sa nan solisyon kontwòl la, likid pwosesis la konsidere kòmki pa-bakteriostatiknan direksyon òganis defi a. Kontrèman, yon rediksyon depase1 boutèy demi litendike ke likid pwosesis la posede pwopriyete bakteryostatik.

2.4 Esterilizasyon Aparèy Tès la

Anvan tès defi bakteri, tout aparèy tès la ta dwe esterilize paesterilizasyon chalè imidpou asire sterilite. Se sterilizasyon vapè jeneralman fèt nan121 degre pou 30 minit.

2.5 Filtre Seleksyon

Paske retansyon mikwòb ki gen rapò ak rezilta yo nantès pwen ti wonn ki pa-destriktif, yon pwen ti wonn ki pi wo jeneralman koresponn ak yon pi woValè Rediksyon Log (LRV). Se poutèt sa, etid retansyon bakteri yo ta dwe de preferans fèt lè l sèvi avèk katouch filtre ki soti nan lo pwodiksyon ki montre relativmanpi ba valè pwen ti wonn, ki reprezante yon-pi move kondisyon.

Etid validation pou kapasite retansyon bakteri jeneralman enpliketwa lot pwodiksyon diferannan filtè manbràn. Omwen yon pakèt ta dwe pase tès entegrite fizik la pandan y ap pwodui rezilta ki nan10% nan spesifikasyon minimòm akseptab manifakti a, kidonk reprezante yon kondisyon majinal.

Menm jan an tou, paskerezilta tès koule difizyonyo tou korelasyon ak pèfòmans retansyon mikwòb, lè yo chwazi tès la koule difizyon kòm metòd tès entegrite, katouch filtre aklimit difizyon valè kouleta dwe enkli nan etid la retansyon bakteri. Pami twa filtè yo evalye, omwen youn ta dwe montre yon rezilta koule majinal difizyon.

2.6 Kritè Akseptasyon pou Tès Retansyon Bakteri

Kritè akseptasyon pou tès retansyon bakteri ta dwe gen ladan omwen kat kondisyon sa yo:

1.Pa gen koloni nanBrevundimonas diminutayo dwe detekte sou manbràn analyse en nan filtè tès la.

2.Koloni nanBrevundimonas diminutayo dwe obsève sou manbràn analyse yo itilize nan tès la kontwòl pozitif.

3. Tout aparèy tès la dwe rete esteril pandan tout etid la.

4.Sispansyon defi bakteri an dwe satisfè nivo defi ki nesesè yo, ki gen omwen1 × 10⁷ CFU nanBrevundimonas diminutapou chak santimèt kare nan zòn filtraj efikas.

Anplis de sa, filtè a dwe pase avèk siksè tou depre-defiepiapre -defi tès entegrite yo, ak tout valè entegrite mezire yo dwe rete nan limit akseptasyon espesifye manifakti a.

 

3. Extractables ak Leachables (E&L) Tès

Pou asire ke kontak dirèk ant likid pwosesis la ak filtè a pa lakòz lage sibstans ki soti nan filtè a nan likid pwosesis la, ni pwovoke reyaksyon chimik ant sifas yo kontakte ki jenere nouvo konpoze,syans ekstrè ak leachables (E&L).yo ta dwe fèt kòm yon pati nan validation pwosesis filtraj esterilize.

3.1 Metòd tès pou èkstraktif ak lixiviasyon

Tès èkstraktif ak lixiviasyon se yon evalyasyon sekirite enpòtan yo itilize pou evalye konpoze chimik ki ka imigre nan esterilize katouch filtre nan pwodwi pharmaceutique.

Anjeneral yo ta dwe chwazi solvang modèl ki sanble ak fòmilasyon final dwòg la. Solvang sa yo ta dwe genyen karakteristik fizik ak chimik ki idantik oswa menm jan ak sa yo ki nan pwodwi fini an.

Tès ekstrè yo anjeneral fèt lè l sèvi avèk swa:

Ekstraksyon estatik (tranpe)

Ekstraksyon recirculation dinamik

anba kondisyon ki pi move-ka yo.

3.2 Metòd analitik pou èkstraktif ak lechabl

Èkstraksyon ak lesibl ki soti nan katouch filtre nan mwayen ekstraksyon an ka gen ladan divès klas konpoze, tankou:

Konpoze òganik temèt (VOC)

Semi-konpoze òganik temèt (SVOC)

Konpoze òganik tèmik labil

Antioksidan

Sibstans ki pa-temèt

Konpoze òganik temèt ak semi-temèt, ansanm ak konpoze tèmik labil ak antioksidan, yo souvan analize lè l sèvi avèkGaz Chromatography–Mas Spectrometry (GC–MS)epiRanvèse-faz segondè-kwomatografi likid pèfòmans (RP-HPLC).

Sibstans ki pa-temèt yo jeneralman karakterize lè l sèvi avèkRezonans mayetik nikleyè (NMR)espektroskopi akFourier transfòmasyon enfrawouj Spectroscopy (FTIR).

3.3 Evalyasyon toksikolojik nan èkstraktif ak lixiviasyon

Ki baze sou faktè tankou konsantrasyon ekstrè oswa leachables nan pwodwi pharmaceutique fini, dòz la administre, dire tretman an, ak wout administrasyon an, yo ta dwe fè yon evalyasyon sekirite konplè an akò akICH Q3CoswaICH M7direktiv pou asire ke sibstans ki soti nan materyèl filtre oswa lage pandan fabrikasyon pa reprezante risk potansyèl pou sante moun.

Pandan evalyasyon sa a, yo ta dwe byen karakterize konpozisyon chimik chak ekstrè oswa leachable pou fasilite plis evalyasyon si nenpòt konpoze gen alèt estriktirèl oswa lòt karakteristik chimik ki gen enkyetid toksikolojik.

 

4. Konklizyon

Validasyon sterilizasyon filtraj pwosesis englobe plis pasetès konpatibilite chimik, tès retansyon bakteri, aktès ekstrè ak lixiviasyon. Lòt etid, ki gen ladanevalyasyon pèfòmans adsorptionepitès entegrite lè l sèvi avèk pwodwi aktyèl la kòm likid la mouye, yo ta dwe fèt tou kote sa apwopriye.

Aktivite validation sa yo ta dwe fèt selon karakteristik likid pwosesis la ak kondisyon manifakti espesifik yo pou asire konplè verifikasyon efikasite pwosesis filtraj esterilize.

Anplis de sa, chak fwa chanjman rive nanpwodwi, filtre, oswaparamèt pwosesis yo, yo ta dwe re-evalye validite pwosesis filtraj esterilize ki te deja kalifye. Se poutèt sa, apre fini validasyon pwosesis inisyal la, yo ta dwe fè evalyasyon peryodik karakteristik pwodwi ak kondisyon pwosesis pou detèmine si wi ou non.revalidasyonnesesè pou asire efikasite kontinye ak sekirite pwosesis filtraj la.

 

Referans

Liang, X.Diskisyon sou validasyon pwosesis filtraj esterilize nan manifakti famasetik esteril.
Guangdong endistri chimik, 2025, 52(15): 54–55.